尼奥肖号被击中7颗炸弹，载着大火在海上飘了几天后沉没。这时弗莱彻的美航母主力与油船分手后正在向西行驶，以期拦截日军的登陆舰队，但美舰队同样犯了同样的错误：没有发现机队部队。黎明之后两个小时，列克星敦号上的一架巡逻机发回报告“发现了两艘航母和四艘重巡洋舰”。弗莱彻以为这是日军的航母部队，则决定以其全力实施攻击。 由列克星敦号派出俯冲轰炸机28架、鱼雷机12架、战斗机10架， 由约克城号派出俯冲轰炸机25架、鱼雷机10架、战斗机8架，共计93架舰载机先后飞向目标。飞到目标后，才发现是两艘轻巡洋舰和两艘炮艇，这是日军登陆的掩护部队，由于密码错误，被夸大成一支突击部队。但美军终于发现了被夸大了的舰队中值得攻击的目标：祥凤号航母。93架美国战斗机和轰炸机经过半个小时的轮番进攻，祥凤号已中了13颗炸弹和7条鱼雷。井泽下令弃舰。几分钟后，祥凤号沉没，海面上只有一团黑烟和一片油污在珊瑚海扩散开来， 标志着日本帝国海军在这里丧失了第一艘大型舰只。

5月7日上午，美日双方攻击舰队刚好处于相互攻击范围的边缘，但双方由于技术原因而没有发现对方，相互错过了先发制人的时机。美军犯的错误更为危险，因为其出击的舰载机偏离了其主要威胁达90度以上，但美军取得的战果也更大敲掉了一艘航母；联合舰队犯的错误很可惜，因为他们至少知道他们的主要目标大致位置。待第五航空战队想纠正错误的时候，就面临一个时间的问题：下午14时起飞，18时(日落后2小时)才能返航，这在1942年并不是一个容易作的决定，但第五航空战队原忠一中将还是派12架轰炸机和15架鱼雷机14时15分离舰，向预想的目标飞去，黄昏时分，这些飞机实际上是从美舰队上空飞过的，但由于天气原因并没有发现目标，等到返航时才发现美舰队，但这些战机已抛掉了炸弹，并遭到美野猫战斗机的拦截。

在暮色中，几架迷失方向的日本飞行员错误地试图在约克城号上降落。但由于识别信号不对，被高炮手发现并将其中的一架击落入海，另外几架慌忙逃入黑夜中。这使弗莱切也意识到，日海军航母就在附近，而决定这场海战结果的航空母舰之间的决斗必定在第二天进行。所剩的43架美军飞机返航时，却发现日本对手能够发动更有效的进攻。由于有雷达，列克星敦号的战斗机指挥官在敌机仍然在东北方向七十多英里的空中时就能知道它们的到来，并起飞战队机进行截击。但第5航空战队的69架舰载机在尚未受拦截之前已经分成了3个攻击队。日鱼雷机队首先飞临美舰上约克城号。由于该舰灵活地进行规避，日机的攻击未见成效。但是，在环形警戒序列中的两艘航空母舰都在自行进行规避的结果，使这两舰之间的距离迅速拉大、警戒舰只也随之一分为二，从而削弱了对空防御，给日机以可乘之隙。

日机对约克城号左舷投射8条鱼雷，均被该舰避开。在随后轰炸机队开始对约克城号俯冲投弹。有一颗800磅的炸弹击中了该舰舰桥附近的飞行甲板，但仍能继续战斗。日鱼雷机队攻击列克星敦号时，成功地运用了夹击战术，从该舰舰首的两舷、15-70米高度、1000-1500米距离投射鱼雷。列克星敦号由于吨位较大，回圈半径较大，转弯不灵活，日机投射的13条鱼雷中有2条击中该舰左舷，使其锅炉舱有三处进水。列克星敦号正在拼命规避鱼雷时，日轰炸机队又开始对其进行攻击，又有2颗炸弹命中目标。这场遭遇战只持续十三分钟，日本人飞走的时候，兴高采烈地报告他们替前一天祥凤号的失败报了仇，毫不含糊地击沉了一艘“大型航空母舰”和一艘“中型航空母舰”。

实际上，列克星敦号尽管由于被鱼雷和炸弹击中，产生7度横倾，但该舰调整燃油之后，恢复了平衡，继续接纳返航的飞机着舰。同时为战斗机加油加强制空。但由于燃油泄漏，列克星敦号舰内突然发生爆炸，并引起大火，火势迅速蔓延，以至无法控制。下午15时左右，舰长下令全体舰员离舰。17时许，费尔普斯号驱逐舰奉命对其发射5条鱼雷，列克星敦号于17时56分沉没。已经降落到该舰的36架飞机也随之沉入大海。美第17特混舰队约克城号上虽然尚有轰炸机和鱼雷机27架、战斗机12架，但已入夜，弗莱切无意再战，遂率队撤离战场。第二天，瑞鹤号的飞行员为追击美舰再次进行侦察巡逻时，海上只有列克星敦号的残骸了。